中國西南、與世隔絕、群山環抱中有個寨子，是個人皆長壽、規矩自成之地，清時皇帝賜名“長壽鎮”。某日突爆傳染病，地方官派醫生（任達華 飾）前往診治，他在鎮子外發現奄奄一息的牛結實（黃渤 飾）。進寨后，往日溫厚的村民一反常態，不僅對牛結實拒施援手、避若瘟疫，更遷怒于醫生多 管閑事，老鎮長（馬精武 飾）親自帶著長壽鎮醫生（蘇有朋 飾）和接生婆（梁靜 飾）、油漆匠，老族長等人千萬百計的阻撓醫生對牛結實的救援，牛結實最終沒能被救活，醫生也找不到此人暴斃的原因。鎮民們對醫生的不歡迎不合作態度，令醫生很沮喪，正當他準備離開的時候，無意中發現了一個被全鎮民眾一起隱藏在山崖上的一個秘密，帶著重重疑惑醫生決定暗中走訪長壽鎮，直到他偶遇一個男孩，長壽鎮迷案的真相才一步步揭開……