《大蛇再襲》主要講述了男主角任杰（賴藝 飾）為了給身患絕癥的兒子籌錢治病，報名參加了一場荒島闖關贏取百萬獎金的真人游戲，與神秘美女白領娜迦（辛玨 飾）、過氣主播褚甜甜（黎云 飾）、便利店店員梁海、中年婦女張素英、醫藥公司老板張子峰（袁珉 飾）、救護車司機方文建（王議偉 飾）、愛占小便宜的無業青年呂峰等人結成小隊，共同開啟了神秘的荒島奪金之旅。然而隨著游戲的進行，讓所有人始料未及的是奪取百萬獎金的闖...