《大蛇再襲》主要講述了男主角任杰（賴藝 飾）為了給身患絕癥的兒子籌錢治病，報名參加了一場荒島闖關贏取百萬獎金的真人游戲，與神秘美女白領娜迦（辛玨 飾）、過氣主播褚甜甜（黎云 飾）、便利店店員梁海、中年婦女張素英、醫藥公司老板張子峰（袁珉 飾）、救護車司機方文建（王議偉 飾）、愛占小便宜的無業青年呂峰等人結成小隊，共同開啟了神秘的荒島奪金之旅。然而隨著游戲的進行，讓所有人始料未及的是奪取百萬獎金的闖...

李南夢離奇跌?了“劇本殺”，成為了游戲中的角色“流浪?男孩”并且接到了游戲系統發布的任務：她必須用自己的游戲角色贏得游戲勝利，才能回到現實世界。李南夢必須還原游戲中的案件真相，抓住兇手。求勝?切的李南夢立志贏得游戲，卻偏偏在游戲世界中碰到了和前男友模樣相同的游戲角色：崔之世。在與崔之世的在一次次驚險遭遇中，她漸漸放下對前男友的芥蒂，與崔之世相知相戀，成為了一對“歡喜冤家”。...